近期，在已上市的缬沙坦原料药中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质的风险。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。同时，亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性（“关注队列”）的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。目前美国和欧盟的药品监管机构已陆续发布公告，对不同供应商的不同沙坦类原料药采取了风险控制措施。

附件：关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示

一、背景

近期，在已上市的缬沙坦原料药中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质的风险。根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。同时，亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性（“关注队列”）的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。

二、关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险分析

结合文献调研和反应机理分析，胺类化合物，尤其是仲胺类化合物与亚硝酸盐在酸性环境中可生成亚硝胺类化合物[1]，如下所示：

对原料药工艺的充分了解有助于分析亚硝胺类化合物产生的可能途径，从而在生产中制定相应的控制策略。企业在原料药研发和生产中应关注下述情况：

• 如反应中有胺类化合物与亚硝酸盐两者同时存在的情况，应特别关注可能生成的相关亚硝胺类化合物。

• 如使用的反应物料中存在胺类化合物残留，或分解生成胺类化合物的潜在可能，后续再使用亚硝酸盐反应或处理反应时，也应特别关注可能生成的相关亚硝胺类化合物。

三、亚硝胺类化合物的风险控制策略

亚硝胺类化合物属于ICH M7指南提示的具有较高致癌性（“关注队列”）的一类化合物，由于其在极低暴露量下即可致癌，控制限度远低于一般的杂质，采用常规的有关物质检查方法通常难以有效的控制此类杂质。因此研究和生产过程中应参考ICH M7指南的相关要求[2]，从工艺分析、杂质控制和清除策略、质量研究以及杂质限度制定等各方面，整体控制原料药和制剂中与亚硝胺类化合物相关的风险。

如拟进行开发或研究开发中的原料药工艺存在生成亚硝胺类化合物的风险，如本文第二条所述情况，药品研发和生产企业应首先分析亚硝酸盐，以及可能形成亚硝胺类杂质的相关试剂和溶剂在工艺中使用的必要性，尽量避免选择可能生成亚硝酸胺类化合物的生产工艺 [3]。若必须使用时，则须根据工艺路线分析后续可能生成的亚硝胺类化合物结构，并优化工艺，增加适宜的杂质清除步骤，制定详细的过程控制策略，保证生产过程中此类杂质的有效去除。

对于已上市的原料药，原料药生产企业也应该保持对产品质量的持续关注，如发现现行生产工艺中存在生成亚硝胺类化合物的风险，应及时展开相关研究，重新评估工艺的合理性，制定相关的控制策略和标准，进行补充研究，工艺和质量标准变更等内容需按照相关要求提交至药品监管部门。

应选择具有较高灵敏度的测试方法（如GC-MS、HPLC-MS等）对上述工艺路线分析得到的亚硝胺类化合物进行检测和控制，并采用杂质对照品进行完整的方法学验证，如系统适用性、专属性、灵敏度和准确度等，保证亚硝胺类化合物能够准确有效的检出。

原料药中亚硝胺类化合物的控制策略建议参考ICH M7指南的相关规定，结合此类杂质的安全性数据、制剂的用法用量等情况综合确定。应保证最终拟定的控制策略和杂质限度具有充分合理的科学依据。请注意本类杂质致癌风险较高，仅仅按照ICH M7提出的毒理学关注阈（TTC）即日暴露量1.5μg/天尚不足以充分控制风险，具体限度的确定可参考本文所附示例。

制剂生产企业在确定原料药供应商时，也应与原料药供应商进行充分沟通，控制潜在风险，必要时建立有效的内控标准，确认原料药的质量控制符合要求后，方能用于制剂的生产。

附：亚硝胺类化合物杂质限度确定示例—缬沙坦中NDMA的限度

一般来说，对于具有阳性致癌数据的诱变杂质，建议根据CPDB（Carcinogenicity Potency Database）数据库中致癌性物质的TD50值来计算每日可接受的摄入量（AI）。NDMA在小鼠与大鼠的TD50值分别为0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更为保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人体重50kg来计算人每日最大摄入量为：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈0.1μg/天，此时对应肿瘤发生风险为百万分之一。

缬沙坦原料中的具体杂质限量标准可根据每日用药量和用药周期进行调整。若按照每日用药320mg计算，即将NDMA限量设定为0.1μg /320mg=0.00003%=0.3PPM。

参考文献：

1、(a) A Screening Procedure for the Formation of Nitroso Derivatives and Mutagens by Drug-Nitrite Interaction, Chem Pharm Bull, 1982, 30(9), 3399-3404. 

(b) Formation of N-Nitrosodimethylamine (NDMA) from Dimethylamine during Chlorination, Environ. Sci. Technol., 2002, 36 (4), 588-595. (c) Organic Synth., 2, 460 (1943). (d) Organic Synth., 15, 48 (1935).

2、ICH. M7(R1)  Assessment and control of DNA reactive (mutagenic) impurities in pharmaceuticals of limit potential carcinogenic risk [EB/OL］.(2017-03-31)

3、Inhibition of Nitrosamine Formation by Inorganic and Organic Salts, Chem Pharm Bull, 1986, 34(8), 3485-3487.

药审中心

2019年1月16日